セロトニン再取り込み阻害薬による不安緩和作用の作用機序解明-光遺伝学を用いて

大村 優
(北海道大学大学院医学研究科 助教)

2014年12月20日土曜日

論文紹介:抗うつ薬のミルナシプランは内側前頭前皮質腹側部障害ラットの衝動性を抑制する

最近、私と大学院生が中心となって進めた研究論文が無事受理されました。

Milnacipran Remediates Impulsive Deficits in Rats with Lesions of the Ventromedial Prefrontal Cortex.
Tsutsui-Kimura I, Yoshida T, Ohmura Y, Izumi T, Yoshioka M.
Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Dec 8. pii: pyu083. [Epub ahead of print]

第一著者の木村さんはデータ量の多いこの研究のほとんどの実験を実行した働き者で、現在慶應大学でポスドクとして立派に働いています。私は第三著者で、研究企画、計画に中心的な役割を果たしたということでcorresponding authorとなっています。

研究者は上記の論文を直接読んでもらうとして、研究者以外の方のためにこの研究を一言でいうなら、「ミルナシプランという薬を長期間与えると、脳の一部に障害があるラットの衝動的行動が減ったよ」ということです。

今の一言で興味が沸いた方がいたときのために、もう少し詳しく説明しましょう。

まず、衝動的行動とは何か。
簡単に言うなら、「待てない」ということです。自己抑制が効かずに、早まった行動をとってしまうことです。信号が青に変わる前に歩きだしちゃう人、いますよね?こういった傾向があまりに強いと、社会生活を営む上で様々な問題が生じることは、なんとなく想像できると思います。衝動性があまりに高いと、薬物依存や犯罪行為、自殺などのリスクが上がる、と言われています。ですので、この衝動的行動を減らせるお薬があればいいなあ、と考えてきました。

次に、ネズミ(ラット)で衝動的行動をどう測定するのか。
ラットの餌を少し減らし、おなかを空かせておきます。そして「光る穴に鼻先を入れたら餌がもらえる」ということを覚えさせます。ただし、穴が光る前に鼻先を入れてはいけません。すると、ラットはかなりの割合で穴が光るのを待ち、光ってから鼻先を穴に入れて餌を効率よくとることを覚えます。しかし、時々穴が光るのを待ちきれないで、鼻先を穴に入れてしまいます。この行動を衝動的行動と考えます。

脳の一部に障害があるラット、とは何か。
これまでの研究で、衝動的行動を抑制している脳部位がどこなのか、ということはかなり分かっていました。内側前頭前皮質腹側部という早口言葉みたいな場所が関与しているようです。そこで、この場所をキノリン酸という神経毒で破壊しました。そうするとラットの衝動的行動は著しく増加します。

ミルナシプランというのは何なのか。
抗うつ薬として実際に用いられているお薬です。脳内でセロトニンとノルアドレナリンという神経伝達物質を増やす作用があります。

さて、用語の解説はここまでにして、この研究の要旨の説明に入ります。
今回、このミルナシプランという薬(抗うつ薬)を二週間与えた結果、内側前頭前皮質腹側部(衝動性に関わる脳部位)の障害によって衝動的行動が増加した(待てなくなった)ラットの衝動的行動を効果的に抑制できる(待てるようになった)ことを見出しました。驚いたことに、この回復作用は投薬を中止した後も持続しました。

さらに、内側前頭前皮質腹側部(衝動性に関わる脳部位)でのBDNF(神経の成長を促す物質)増加、そしておそらくその結果としての神経棘突起数および興奮性シナプス後電流(神経細胞同士の情報のやり取りに関する指標)の回復がこの持続的な回復作用の原因である可能性が示されました。

脳科学者でない限り、後半は難しかったと思います。
ただ、このあたりをちゃんと説明しだすとすごく長くなってしまうので、ごく簡単に説明します。
まず、BDNFというのは神経細胞を成長させる物質です。ミルナシプランを投与したら、このBDNFが増えたので、障害された脳部位が部分的に回復したのではないか、ということです。
次に、神経棘突起数とか、興奮性シナプス後電流とかありますが、これらは神経細胞の情報伝達の状態の指標となるものだ、と考えてくれればOKです。これらの指標が改善したので、神経細胞の情報伝達も改善されているだろう、そしてその改善が今回の衝動的行動抑制効果に関わっているのだろう、というわけです。

説明ここまで。

この研究は、個人的には結構思い入れのある研究です。ミルナシプランの研究を始めたのはまだ大学院生だったころです。当時、たまたま研究室にこの薬があったのを見つけた私が、ラットに注射してみたら劇的な行動変化が出た、というのが始まりでした。その後木村さんと共にこの薬がなぜ効くのか、ということを追究してきました。

そういった思い入れのある研究ですが、ミルナシプランの研究はこれで一旦終了です。動物実験で出来ることはほぼやり尽くしてしまったからです。まだできることもあるにはあるのですが、主要なことはやり終えたと言っていいでしょう。この後はヒトに適用してみるのが本来のステップですが、残念ながらヒトに薬を投与する実験は日本ではハードルが高いです。まずは学会発表などをして、精神科医の方々に私たちの研究を知ってもらうことから始めたいと思います。




3 件のコメント:

  1. 大村先生
    興味深いお話なんですが、難しい。。。
    英語で、You lost me...と言いますが、まさにそんな感じです。最初から、気合を入れて読み直す事、2回。。。。

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  2. 私なりに噛み砕いたつもりだったのですが、力不足で申し訳ありません。
    どのあたりで分からなくなってしまいましたかね。
    今後のために、教えていただけたら助かります。

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  3. 少し補足しました。(さて、用語の解説は~の部分)

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