セロトニン再取り込み阻害薬による不安緩和作用の作用機序解明-光遺伝学を用いて

大村 優
(北海道大学大学院医学研究科 助教)

2017年8月17日木曜日

論文紹介:抗うつ薬ミルナシプランは衝動的行動、攻撃行動、うつ様行動に対して、異なる用量依存性を示す

先日、抗うつ薬であるミルナシプランが衝動的行動、攻撃行動、うつ様行動に与える影響について調べてきた成果をまとめた論文が受理されました。

Milnacipran affects mouse impulsive, aggressive, and depressive-like behaviors in a distinct dose-dependent manner.
Tsutsui-Kimura I, Ohmura Y, Yoshida T, Yoshioka M.
Journal of Pharmacol Sciences. 2017 Jul;134(3):181-189. doi: 10.1016/j.jphs.2017.06.004.

これは当時大学院生であった木村生さんとの研究です。木村さんは卒業後、慶応義塾大学でポスドクをして、この夏からはHarvard Medical Schoolに留学予定です。いいなあ、留学。

さて、今回の研究結果の要点は、「ミルナシプランは衝動的行動、攻撃行動、うつ様行動に影響を与えるが、その用量反応曲線はそれぞれは異なる。そしてその理由は内側前頭前野および側坐核という脳部位のセロトニン、ドパミン細胞外濃度変化によって部分的には説明できる。」ということです。

これだけだと一部の専門家以外分からないと思うので、もう少し説明します。

ミルナシプランは主に抗うつ薬として用いられていますが、衝動性も抑えるという効果が動物実験で繰り返し報告されている一方で、ヒトでは投薬開始初期に衝動性や攻撃性の亢進がみられるという報告もあります。これらの矛盾を何とか説明できないか、というのがこの研究のモチベーションでした。

「用量依存性」「用量反応曲線」とか言うと薬の研究している人以外は?となってしまいますが、何も難しい話ではありません。単純に考えれば、薬の量を増やせば効果もどんどん増えますよね?それをグラフにしただけです。しかし、薬を研究している人たちの間では、薬の量と効果が単純な線形比例関係(どこかで効果が頭打ちはしますが)になっているとは限らない、ということが知られています。精神機能に影響を与える薬については、経験的には、U字型、逆U字型の用量反応曲線を描くことの方が多いと思います(縦軸を効果、横軸を薬の投与量として)。例えば、薬が少量だと効果がないが、中程度の量だと効果がある。しかしもっと多い量だと逆に効かなくなる、というようなことです。

さて、だとすると、もしかしたら薬の用量反応曲線というのが、それぞれの精神機能ごと(衝動性、攻撃性、うつ)に違ったりしませんかね?そして、その違いがミルナシプランの効果についての矛盾を説明したりしませんか?というのが今回の仮説でした。

これまでは薬がそれぞれの行動(衝動的行動、攻撃行動、うつ様行動)に与える効果を別々の実験動物やヒト、もしくは異なる実験条件下で観察してきたけど、同じ動物、もしくは実験条件を揃えて、薬の投与量を振ってすべての行動を見てみましょう、というのが今回の取り組みの新しい点です。

その結果、おもしろいことがわかりました。
まず、仮説通りに用量反応曲線はそれぞれの行動に対して異なる様子を見せたのですが、「こんなに違う?」というぐらい違いました。うつ様行動については単純な比例関係でした(薬の量が増えるほど抗うつ効果が高まる)。衝動的行動と攻撃行動についてはU字型の反応曲線を示したのですが、位相がずれている上に、高用量だと逆に悪化という現象が攻撃行動についてのみ見られました(下図参照)。
この結果は先行知見の矛盾を説明できるものです。つまり、「ミルナシプランで攻撃行動や衝動的行動が抑制される」という研究は上図の左側を見ていて、「ミルナシプランは抗うつ効果がある」という研究は上図の右側を見ているのでしょう。

こうなってくると、次に知りたいのは、「この副作用は回避できないの?」ということです。抗うつ作用を得ようとして薬の量を上げていくと、衝動性は抑えられないし攻撃性は上がるので、困ってしまいます。うまく中程度の量を狙う(上図の中央あたりを狙う)、というのが現時点での解決策でしょうが、基礎研究者としては脳内メカニズムの解明から理屈による回避を狙いたいのです。

そこでミルナシプランを投与した動物の脳内のセロトニン、ドパミン濃度変化を調べたところ、どうも衝動的行動については内側前頭前野および側坐核という脳部位のドパミンで説明がつきそうなのですが、攻撃行動については今回調べた範囲の証拠では説明がつかないようです。このあたりは今後の課題でしょうか。

10年以上薬理学研究に携わってきましたが、用量反応とは奥深いと改めて感じた研究でした。

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