セロトニン再取り込み阻害薬による不安緩和作用の作用機序解明-光遺伝学を用いて

大村 優
(北海道大学大学院医学研究科 助教)

2019年11月30日土曜日

論文紹介:セロトニン5-HT2C受容体欠損マウスは不安が低いが、新しい環境に慣れにくい。

先日、セロトニン5-HT2C受容体遺伝子を持っていないマウスはあまり不安を感じないが、新しい環境に慣れるのは遅く探索行動を続ける、ということを報告した論文が受理されました。

Behavioral Characteristics of 5-HT2C Receptor Knockout Mice: Locomotor activity, Anxiety-, and Fear Memory-related Behaviors
Nebuka M, Ohmura Y, Izawa S, Bouchekioua Y, Nishitani N, Yoshida T, Yoshioka M.
Behavioural Brain Research, in press.
https://doi.org/10.1016/j.bbr.2019.112394

これは大学院生の根深さんとの研究です。

研究開始当初とはだいぶ趣旨が変わりましたが、結果的に良い研究になったと思っています。最初は、恐怖記憶の消去にセロトニン5-HT2C受容体が関わっていそうだという私の予備的結果から始まっています。その上で運動量や不安といった周辺の機能について先行研究を再現する必要があったのですが、どうもセロトニン5-HT2C受容体遺伝子欠損マウスに関する先行研究の結果がバラバラで、そもそも何を再現したらいいのかが分からない。何でこんなことになってるの?ということになり、方針転換。なぜ先行研究の結果がバラバラなのか、その原因を追究することにしました。

一応その原因は判明したのですが、一言ではちょっと説明が難しいです。。。
強引に要約すると、先行研究よりも詳細な分析方法を用いると、裏に隠れていた性質は共通のようでした、という結論です。

まず、運動量についてですが、マウスは新しい環境に置かれると、周囲を探索します。しかし時間が経つとその探索行動(運動量)はどんどん減少していきます。
これを新奇環境への慣れ、とみなすわけですが、セロトニン5-HT2C受容体遺伝子欠損マウスではなかなか探索行動が減少しないのです。
しかし新しい環境に置かれた直後は通常のマウスと同じような振る舞いをするので、経時変化を詳細に分析しないと違いが分からなかった、ということです。

次に不安についてですが、どうもセロトニン5-HT2C受容体遺伝子欠損マウスは「優柔不断」みたいな性質があるらしく、そのために従来の不安評価方法(高架式十字迷路)ではマウスが判断を迷っている時間が長いためにうまく評価できない。そこでマウスが判断を迷わなくてよい(より選択肢が少ない)状況において不安を評価すると、セロトニン5-HT2C受容体遺伝子欠損マウスはあまり不安を感じていないようだ、という結果でした。

当初の目的であった恐怖記憶の消去についても調べているのですが、それについては結論を保留しています。その理由についてはマニアックな話になるので、興味のある方は論文をご覧になってください。

ともかくセロトニン5-HT2C受容体の機能を失うと不安が軽減される、ということなので、セロトニン5-HT2C受容体をブロックする薬というのが抗不安薬の開発において一つの手掛かりになるのかもしれません。副作用としては、優柔不断になってしまう、でしょうか。

この論文は、先行研究の追試がメインになっていたので、一般的にはなかなか受理されにくい論文です。そこで雑誌の編集者に添えた手紙には、「『新しい』研究ばかりがもてはやされて統合されることなく散発的に論文が出ている現状は科学の発展に望ましくなく、それらを統合しようとする試みこそ科学の発展には重要ではないか」というようなことを書きました。これは私の本音です。そして、それを受け入れてくれたBehavioural Brain Researchの編集者に敬意と感謝の意を表します。

2019年11月5日火曜日

論文紹介:ブロナンセリンは衝動的行動を抑制する

先日、非定型抗精神病薬のブロナンセリンが衝動的行動を抑制することを報告した論文が受理されました。

Blonanserin Suppresses Impulsive Action in Rats.
Nishitani N, Sasamori H, Ohmura Y, Yoshida T, Yoshioka M.
J Pharmacol Sci., in press.
https://doi.org/10.1016/j.jphs.2019.09.013

これは助教の西谷先生および大学院生の笹森さんとの研究です。
実はこれは私が6年前ぐらいに途中までやった実験を忘れていて、最近ふとした拍子に古いデータを見つけて思い出して二人にデータを足してもらって短くまとめたというものです。
情けない話ですが、思い出しただけ良しとしましょう。

抗精神病薬で衝動的行動を抑えることが確認されているのは、クロザピンとリスペリドンだけだったので、1つ足せた、ということですね。短報ですが、それなりに意味のある報告ではないかと思っています。じゃあ忘れずに早く出せばいいのにね。。。